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酷游平台地址ku111:Nature Communications | 酷游平台地址ku111所研发出脱靶检测新方法SAFETI

2023-04-04 06:53:39来源:

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3月30日,Nature Communications在线发表了酷游平台地址ku111所左二伟课题组联合中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙怡迪课题组、中国科学院上海营养与健康研究所/临港国家实验室魏武课题组的研究论文,题为“Cytosine base editors induce off-target mutations and adverse phenotypic effects in transgenic mice”。该研究研发了一种检测碱基编辑器体内脱靶效应的新方法(SAFETI),系统分析了三种碱基编辑器的脱靶效应,并检测到转基因小鼠体内出现新的脱靶突变。该研究为基因编辑工具的安全性评估带来了突破性的新工具,对指导基因编辑工具的安全应用具有重要意义。



单碱基编辑技术自问世以来,因其高效性和特异性备受推崇,然而研究发现,这一技术在细胞系、小鼠胚胎和水稻中可能会引发意外突变,而在体内的长期效应仍不明确。为了探清这一潜在风险,研究人员研发出一种利用转基因小鼠系统性地评估基因编辑工具安全性的方法,并将其命名为SAFETI。


为了检测这一技术的有效性,研究人员分别构建了三种表达不同碱基编辑器(BE3、YE1-BE3-FNLS和ABE7.10(F148A))的转基因小鼠,并对约400只转基因小鼠进行了长达15个月的评估(图1)。研究发现,BE3小鼠的后代相对父母本产生了新的DNA突变。RNA-seq分析发现,BE3和YE1-BE3-FNLS在转录组范围内引发特有RNA SNVs,且RNA SNVs的数量与CBE在各种组织中的表达水平呈正相关。相反,ABE7.10(F148A)小鼠中未检测到DNA或RNA SNVs。值得注意的是,在长时间监测过程观察到,BE3小鼠中出现了肥胖(比例>40%)和发育迟缓(比例>6%)等异常表型(图2)。这些发现揭示了在使用胞嘧啶碱基编辑器进行基因编辑时,可能存在被忽视的副作用。



图1 | SAFETI示意图以及转基因小鼠单碱基编辑功能验证


图2 | 对转基因小鼠的全酷游平台地址ku111、全转录组序列分析以及长期体重观察


酷游平台地址ku111所副研究员闫娜娜、博士后冯虎、博士后孙永森、博士研究生辛颖、博士后张:轿寐畚牡墓餐谝蛔髡,酷游平台地址ku111所左二伟研究员和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙怡迪研究员和中国科学院上海营养与健康研究所/临港国家实验室魏武研究员为共同通讯作者。


该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国博士后科学基金会、广东省基础与应用基础研究基金等资助。


原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-37508-7


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